
Nagroda Nobla z chemii – komentarz prof. Łukasza Opalińskiego
Nagroda Nobla z chemii – komentarz naszego eksperta z Wydziału Biotechnologii UWr
Jakie znaczenie mają odkrycia trzech badaczy Davida Bakera, Demissa Hassabisa oraz Johna M. Jumpera? O tegorocznej nagrodzie Nobla z chemii mówi prof. Łukasz Opaliński, laureat Nagrody NCN 2023, najbardziej prestiżowego wyróżnienia dla młodych naukowców pracujących w Polsce.
Powszechnie uważa się, że niemożliwe jest istnienie świata żywego bez białek. Białka poprzez katalizowanie tysięcy reakcji chemicznych umożliwiają bardzo szybkie (nawet w skali mikrosekund) zachodzenie skomplikowanych kaskad przemian metabolicznych w komórkach, które bez pomocy białek zachodziłyby przez miliony lat. Białka stanowią główne efektorowe makrocząsteczki świata żywego, m.in. umożliwiając komórce wytworzenie kompleksowej architektury, zapewniając ruch komórek, przekazywanie sygnałów, powielanie komórek czy odczytywanie informacji genetycznej.
Nie jest więc niczym zaskakującym, że większość chorób człowieka, w tym choroby nowotworowe, neurodegeneracyjne, autoimmunologiczne czy metaboliczne związane są z nieprawidłowo działającymi białkami.
Niesamowity postęp medycyny w ostatnim pięćdziesięcioleciu, zapewniony dzięki rozwojowi biotechnologii medycznej i chemii, umożliwił leczenie wielu wcześniej nieuleczalnych chorób powodowanych przez nieprawidłowo funkcjonujące białka, ciągle jednak borykamy się z pilną potrzebą hamowania lub naprawy procesów komórkowych powodowanych przez nieprawidłowo działające białka. Istnieją też ogromne możliwości wykorzystywania naturalnych białek oraz ich semi-syntetycznych czy syntetycznych wariantów w biomedycynie (np. jako leki biologiczne, nośniki leków, biosensory).
Białka zbudowane są z 20 różnych aminokwasów, które są ułożone w specyficznej dla danego białka kolejności (sekwencja białka) i są ze sobą połączone w „łańcuch” (struktura pierwszorzędowa białka). Dzięki specyficznym właściwościom aminokwasów i bardzo wielu oddziaływaniom pomiędzy atomami, „łańcuch” aminokwasów zwija się w określone mniejsze moduły strukturalne (struktury drugorzędowe), a następnie formuje ostateczną strukturę trójwymiarową białka (struktura trzeciorzędowa). Niektóre białka są aktywne jedynie wtedy, gdy kilka cząsteczek białka oddziałuje ze sobą tworząc oligomer (struktura czwartorzędowa). Informacja o sekwencji, a więc i o finalnej strukturze białka zakodowana jest w naszym DNA, w którym możemy odnaleźć około 25 000 genów kodujących białka. Jednak finalna ilość białek w komórkach ludzkich jest większa (około 100 000) niż liczba genów kodujących białka, co wynika z wielopoziomowej regulacji ekspresji genów i modyfikacji powstających białek. Ponieważ świat żywy to nie tylko człowiek, szacuje się, że w otaczającym nas środowisku mogą znajdować się setki milionów różnych białek.
Co kluczowe, to jaką funkcję pełni dane białko w komórce zależy od jego przestrzennej struktury. W 1958 roku poznaliśmy pierwszą strukturę atomową białka mioglobiny (John Kendrew, Max Perutz; Nagroda Nobla z Chemii, 1962) i od tego czasu niezliczone grupy badaczy prowadziły interdyscyplinarne badania nad zależnością pomiędzy strukturą i funkcją białek, co doprowadziło do rozszyfrowania molekularnej architektury bardzo wielu białek oraz zrozumienia np. molekularnego podłoża szeregu chorób. Poznanie struktury nawet pojedynczego białka często jest jednak zadaniem bardzo trudnym, czasochłonnym i kosztownym, a w wielu wypadkach nawet do tej pory niemożliwym.
Od około 50 lat istniał koncept zakładający możliwość przewidzenia struktury trójwymiarowej białka jedynie na podstawie jego sekwencji aminokwasowej. Ponieważ proces formowania finalnej struktury przez łańcuch aminokwasowy wymaga bardzo wielu różnych oddziaływań między atomami, zadanie to było bardzo trudne i wymagało niezwykle szerokiej wiedzy chemicznej i biochemicznej, co skutkowało dosyć ograniczonym postępem na tym polu.
W 2020 r. Demis Hassabis (University College London, UK) i John M. Jumper (University of Chicago, USA) udostępnili opracowane przez nich narzędzie AlphaFold2 do przewidywania trójwymiarowej struktury białka, które jest oparte na sztucznej inteligencji. Z jego pomocą ponad dwóm milionom naukowców z niemal 200 różnych krajów udało się przewidzieć strukturę niemal wszystkich do tej pory znanych nam białek (około 200 000 000). Warto jednak podkreślić, że dla wielu z tych teoretycznych modeli struktur wymagane będzie eksperymentalne potwierdzenie w przyszłości. Za to odkrycie Hassabis i Jumber otrzymali w tym roku Nagrodę Nobla z chemii.
Znaczenie tego odkrycia jest niezwykle duże, zarówno pod kątem podstawowym (przyczyni się do zrozumienia mechanizmów rządzących światem żywym, podłożem molekularnym infekcji i chorób, nano-architektury komórek) jak i aplikacyjnym (projektowanie nowych białek o znaczeniu biomedycznym, leków, enzymów dla przemysłu i służby zdrowia).
Z poznawaniem struktury białek nieodłącznie związana jest też druga część tegorocznej Nagrody Nobla z chemii.
Jak wspomniano powyżej, poznanie sposobu formowania przez łańcuch aminokwasowy (czasem zbudowany z ponad 1000 powtórzeń 20 aminokwasów w różnej kolejności) struktury trójwymiarowej białka jest procesem niezwykle skomplikowanym, a dokładne poznanie struktury i funkcji białek występujących w naturze, pomimo nieocenionej pomocy AlphaFold2, jest ciągle przed nami.
David Baker z University of Washington, USA, poszedł o krok dalej i zdecydował się na wykorzystanie swojej ogromnej wiedzy o procesie formowania struktury białek do projektowania makrocząsteczek o żądanej architekturze, ale w pełni sztucznych, nieobecnych w naturze. Koncept projektowania białek de novo istniał w polu naukowym przez wiele lat, jednak to David Baker w 2003 roku odniósł spektakularny sukces, przedstawiając pierwsze białko o zaplanowanej przez niego strukturze, udowadniając tym samym, że możliwe jest projektowanie białek de novo. Następnie, przez ponad 20 kolejnych lat David Baker wraz ze swoim zespołem ugruntował swoje odkrycie, opracowując cały repertuar białek o niezwykle interesujących właściwościach, które mogą posłużyć jako leki, szczepionki, czy biosensory, rozszerzając poza naturalne możliwości, niemal praktycznie do nieskończoności potencjał białek w biomedycynie.
Co ciekawe, badacze Wydziału Biotechnologii UWr w swoich badaniach koncentrują się na tematyce zbieżnej z tegorocznymi Nagrodami Nobla i z sukcesami projektują semi-syntetyczne białka o potencjale biomedycznym.
Prof. dr. hab. Łukasz Opaliński, laureat Nagrody NCN 2023